РЕЗЮМЕ

Распространенность остеоартрита (ОА) коленных суставов, демонстрирующая неуклонный рост в последние десятилетия, представляет собой серьезную клиническую и экономическую проблему. Подобная ситуация обусловливает активный поиск эффективных методов консервативного лечения, способных замедлить прогрессирование заболевания и отсрочить необходимость тотального эндопротезирования сустава (ТЭКС).
В статье представлен детальный анализ современного места внутрисуставного введения препаратов гиалуроновой кислоты (ГК) в терапии ОА. Обосновывается необходимость персонализированного подхода к лечению, основанного на фенотипировании ОА, приводятся консенсусные рекомендации европейской экспертной группы EUROVISCO, которые определяют конкретные клинические ситуации для рационального применения ГК. Особое внимание уделяется препаратам ГК с поперечными межмолекулярными связями (кросс-линкам), которые, благодаря увеличенному времени нахождения в суставе, обеспечивают как продолжительный механический (амортизационный), так и отсроченный биологический (вискоиндукция) эффекты. Рассматриваются преимущества инновационной технологии CHAP, реализованной в препарате Флексотрон Кросс^®, позволяющей достичь более быстрого и выраженного эффекта по сравнению с другими кросс-линками. Приводятся данные, демонстрирующие влияние курсового применения ГК на возможность значительно отсрочить сроки проведения ТЭКС, предоставляя пациентам возможность для модификации образа жизни, в частности для снижения веса, что существенно уменьшает периоперационные риски. Дополнительно освещается проблема прогрессирования ОА в контралатеральном суставе после одностороннего ТЭКС и обсуждается протективная роль ГК в предотвращении его повреждения за счет снижения боли и нормализации паттернов движения.

Конфликт интересов
Конфликт интересов отсутствует. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

Финансирование
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы не получали гонорар за статью.

Этическая экспертиза
Исследование не требовало одобрения локального этического комитета

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

остеоартрит, гиалуроновая кислота, кросс-линк, тотальное эндопротезирование, контралатеральный сустав

В соответствии с данными Глобального исследования бремени болезней за период с 1990 г. по 2019 г. во всем мире распространенность случаев остеоартрита (ОА) увеличилась на 113,25% - с 247,51 миллионов случаев в 1990 г. до 527,81 миллионов случаев в 2019 г., при этом по частоте встречаемости ОА коленных суставов занимает лидирующие позиции (60,6%), далее следует ОА суставов кисти (23,7%), тазобедренных суставов (5,5%) и других локализаций (10,2%) [1] Рост численности населения, его старение и эпидемия ожирения закономерно увеличили число случаев ОА, тем самым усугубив клиническое и экономическое бремя болезни [2,3]
В настоящее время не существует лекарства, позволяющего полностью излечиться от ОА, но тем не менее в последнее время были достигнуты значительные успехи по разработке методов лечения, способствующих замедлению прогрессирования заболевания и улучшению функции и качества жизни людей, живущих с ОА. Все эти достижения направлены на потенциальное предотвращение или, по крайней мере, продление времени до проведения тотального эндопротезирования сустава. Однако конкретная роль каждого лекарственного средства или изделия медицинского назначения должна устанавливаться не только исходя из показаний к применению, но также учитывая наиболее эффективную точку приложения в каждом конкретном случае.

Современный подход к использованию гиалуроновой кислоты в лечении остеоартрита

Ежегодно миллионы людей прибегают к процедуре внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты (ГК) с целью уменьшения боли и снижения функциональной недостаточности, связанных с ОА коленного сустава. Благоприятное соотношение польза/риск для ГК было подтверждено выводами многочисленных метаанализов [4,5,6,7].
Но несмотря на быстрый рост рынка препаратов ГК [8] ряд специалистов ставят под сомнение целесообразность рекомендаций данной методики в терапии ОА [9]. Данные противоречия нашли отражение в рекомендациях ряда профессиональных сообществ по лечению ОА, где место ГК определяется от «категорически против» до «условно рекомендованной» [10]. В Российских клинических рекомендациях указано, что взрослым пациентам с ОА при болевом синдроме и функциональных нарушениях в коленных суставах рекомендуется внутрисуставное введение средств на основе ГК, уровень убедительности рекомендаций В [11].  Одной из причин таких разногласий является существующий подход к терапии ОА, который традиционно базируется на концепции, согласно которой одно заболевание предполагает единый стандарт рекомендаций [11,12]. Однако, хорошо известно, что ОА коленного сустава характеризуется значительным разнообразием проявлений: вовлечением разных зон сустава, разной степенью выраженности симптомов, а также наличием сопутствующей патологии. Было показано, что ответ на лечение может зависеть от фенотипа ОА у каждого конкретного пациента [13]. В последние годы впервые в некоторых рекомендациях национальных сообществ ревматологов обращено внимание на необходимость персонализированной терапии ОА [14].
Принимая необходимость индивидуального подхода в терапии ОА, следует понимать, что действие любого зарегистрированного для лечения ОА препарата, включая гиалуроновую кислоту, затрагивает лишь ограниченное число звеньев патогенеза ОА, поэтому эффективность того или иного средства нельзя считать универсальной. Необходимо дифференцированно подходить к назначению препарата, учитывая индивидуальные особенности каждого пациента и выявляя предикторы позитивного ответа. Литературные сведения по данному вопросу остаются крайне ограниченными.
В связи с этим представляют интерес консенсусы по применению ГК в лечении ОА, предложенный Европейской консенсусной группой по вискосупплементации – EUROVISCO [15,16,17,18]. EUROVISCO – это созданная в 2014 г. рабочая группа европейских экспертов по ОА, целью которой является разработка согласованных рекомендаций по применению ГК в лечении данного заболевания. К 2025 г. в состав рабочей группы EUROVISCO входят 12 участников из семи европейских стран, из которых 7 ревматологов, 3 хирургов-ортопедов и 2 специалистов по физиотерапии и реабилитации. Все они имеют опыт клинических исследований и в совокупности являются авторами более 600 публикаций по ОА. Кроме того, все заняты клинической практикой и занимаются научными исследованиями, посвященным ГК более 15 лет. В ходе очередного заседания в 2025 г. экспертная группа EUROVISCO рассмотрела различные клинические ситуации из повседневной клинической практики. На основе анализа этих случаев с применением методики Дельфи данной группой были даны рекомендации по использованию препаратов ГК в реальной клинической практике [18]. Т.е. условно можно говорить о том, что усилия группы EUROVISCO были направлены на фенотипизацию ОА, и именно от этого зависело решение о показаниях к использованию ГК. Подчеркнем, что рассмотрение реальных клинических ситуаций ранее отсутствовало в международных рекомендациях по лечению ОА.
Экспертами высказано практически единогласное согласие в отношении рациональности использования ГК при ОА коленного сустава в следующих случаях:
-при наличие факторов риска прогрессирования ОА в сочетании с болевыми ощущениями и/или отрицательной рентгенологической динамикой;
-при наличие боли в коленном суставе при выраженных нагрузках (пробежка 5 км) в сочетании с доказательствами ОА, например, наличием остеофита или наличием минимального выпота в суставе (по данным УЗИ), что свидетельствует об активном требующем лечения процессе;
-при эффективности, но плохой переносимости НПВП или имеющихся противопоказаниях к НПВП (например, при высоком и очень высоком сердечно-сосудистом риске) - даже в случае продвинутой стадии ОА (K-L – III);
-при эффективности НПВП, но имеющихся предпочтениях и пожеланиях пациента в пользу использования ГК для последующего снижения дозы или отмены НПВП - даже в случае продвинутой стадии ОА (K-L III ст.); -в случае симптоматического ОА коленного сустава у пациента, сохраняющего свою активность на фоне приёма НПВП. Целью ГК в данном случае является снижение дозы или отмена анальгетиков;
-у пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями и противопоказаниями к хирургическому вмешательству. В этом случае применение ГК тем более оправдано, что альтернативных решений практически нет;
-у пациентов старческого возраста в случае ОА коленного сустава IV ст по K-L, поскольку, по мнению экспертов, данной группе пациентов нецелесообразно предлагать тотальное эндопротезирование коленного сустава, не испробовав все другие терапевтические процедуры, включая введение ГК. Соотношение польза/риск делает этот метод подходящим решением для пожилых и ослабленных пациентов. [18].
Эксперты обращают внимание, что прогрессирующая выраженность боли до 8/10 баллов по ВАШ в течение последних 6 месяцев, сопровождающаяся значительным ограничением передвижения: например, до 200 м с двумя тростями – являются однозначными показаниями для тотального эндопротезирования коленных суставов. Но тем не менее, по мнению экспертов EUROVISCO, выбор пациента в отношении дальнейшей тактики имеет первостепенное значение и должен быть уважаем. Даже в случае выраженного ОА коленного сустава (K-L IV ст.), когда вероятность успеха внутрисуставной терапии ГК невысока, данное лечение можно использовать для облегчения боли в течение нескольких месяцев, пока пациент не согласится на проведение операции. [18].     
Подобные консенсусы, направленные на индивидуализацию терапии, следует считать прогрессивными. Заметим, что в последние годы в Российской Федерации также ведется активная работа по созданию согласительных документов по использованию препаратов на основе гиалуроновой кислоты для оптимизации эффектов лечения при различных патологиях опорно-двигательного аппарата. [19].                                          

Место кросс-линков в группе препаратов гиалуроновой кислоты

Гиалуроновая кислота — представляет собой полисахаридную цепочку, образованную повторяющимися остатками D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина. Независимо от источника происхождения её химическая структура универсальна и идентична во всех организмах, т.е. она не обладает какой-либо видо- или тканеспецифичностью и не должна вызывать иммунный ответ со стороны организма [20]. Однако ГК, используемая в лечебных целях, различается по методам получения. Одними из первых препаратов ГК были средства, полученные из петушиных гребней, основным недостатком которых было наличие в составе некоторого количества эндотоксина. В связи с побочными эффектами и иммуногенностью данное поколение ГК в реальной практике в настоящее время практически не используются. Более безопасной для внутрисуставного введения является ГК, полученная путем бактериальной ферментации.
Помимо источника происхождения основными характеристиками, определяющими клинический эффект лечения, являются объем вводимого препарата, особенности его молекулярной структуры и величина молекулярной массы. Установлено, что биологическое действие ГК осуществляется посредством двух основных механизмов: ГК может действовать как пассивная структурная молекула и обеспечивать амортизационные свойства, но может выступать и как сигнальная молекула. Доказано, что реализация этих механизмов действия зависит прежде всего от размера молекулы [20, 21].
Линейная ГК действует преимущественно как сигнальная молекула, взаимодействуя с её рецепторами на поверхности клеток. Основным рецептором для ГК является CD44, который в дальнейшем участвует в различных внутриклеточных процессах, обеспечивая ангиогенез, миграцию, агрегацию и пролиферацию клеток, и играя решающую роль в купировании воспаления и заживлении ран [20,22].  Период полураспада линейных ГК при введении в сустав составляет от 17 часов до 1,5 дней [23], в связи с чем при использовании данных молекул механические (амортизационные) свойства ГК не могут быть реализованы.
Деградация ГК в организме человека в этом случае осуществляется двумя путями: первый - специфический, опосредованный ферментом гиалуронидазой, другой неспецифический - реализуемый через воздействие активных форм кислорода [24,25].
Пассивный (амортизационный) механизм действия ГК реализуется у молекул с очень высокой (Н) молекулярной массой. Кроме того, благодаря выраженной гигроскопичности и вязкоэластичности, подобная ГК способна регулировать гидратацию тканей, осмотический баланс и физические свойства внеклеточного матрикса, формируя гидратированное внеклеточное пространство, в котором прочно удерживаются клетки, коллагеновые и эластиновые волокна [20,26].  Однако следует отметить, что чрезвычайно большие молекулы не всегда могут иметь оптимальный биологический эффект. Слишком большие полипептидные цепи могут ограничивать доступность свободных рецепторов на поверхности клеток, что приводит к более слабым биологическим эффектам, в частности, меньшему синтезу эндогенной ГК [27].
С целью устранения указанных недостатков исследователями предлагались различные технологии, позволяющие сделать продукт более устойчивым к ферментативному разрушению и тем самым увеличить продолжительность внутрисуставного действия ГК. Одной из предложенных технологий является сшивание молекул ГК между собой - создание так называемых кросс-линков. Еще в 2015 г. группой европейских экспертов было подтверждено, что кросслинкинг — проверенный и доказанный способ увеличения времени пребывания гиалуроновой кислоты в суставе (уровень доказательств IA) [28].
Основными требованиями, предъявляемыми к сшивающим агентам в молекулах кросс-линков, являются стабильность и отсутствие токсического эффекта. Применение в качестве связующего компонента диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (BDDE), обеспечило повышенную устойчивость молекул к деградации, и, как следствие, длительный терапевтический эффект, который способен сохраняться до года и дольше. Помимо этого, BDDE отличается гораздо меньшей степенью токсичности относительно применявшихся ранее химически активных реагентов-сшивателей (таких как дивинилсульфон в молекуле Hylan B). После распада BDDE высвобождаются неактивные метаболиты, что делает риски побочных эффектов, связанных с применением BDDE, минимальными [29,30].
Одним из самых передовых следует считать процесс сшивки с применением BDDE посредством инновационной патентованной технологии Crosslinked Hyaluronic Acid Platform (CHAP). Для формирования поперечносшитого продукта на основе платформы CHAP используются два различных температурных режима и дополнительное время реакции, чтобы обеспечить максимально полное связывание линейных молекул ГК. В результате такой обработки продукт приобретает дополнительные свойства, позволяющие защищать его от деградации. Важно подчеркнуть, что с течением времени происходит постепенный и равномерный распад поперечных связей с высвобождением линейных молекул ГК, способных связываться с соответствующими рецепторами (СD44) и реализовывать биологические эффекты, в частности вискоиндукцию собственной ГК. Таким образом, при однократном введении кросс-линка на протяжении продолжительного периода обеспечиваются как механические, так и выраженные биологические эффекты препарата.

Флексотрон^® Кросс — первое на Российском рынке молекула ГК, изготовленная по уникальной технологии CHAP (регистрация медицинского изделия № РЗН 2019/9067; производитель — SciVision Biotech Inc., Тайвань). Препарат вводится однократно и остаётся активным в суставах примерно в двадцать раз дольше, чем линейная ГК. Технологические особенности синтеза кросс-линка ГК с использованием CHAP позволило получить определенные клинические преимущества по сравнению с другими поперечно-сшитыми препаратами ГК. Так в ходе проспективного 6-месячного исследования, в котором приняли участие 132 пациента с диагнозом ОА коленных суставов II-III ст. по К-L проведено рандомизированное сравнительное исследование эффективности препарата CHAP объемом 3 мл (производство SciVision Biotech Inc., Тайвань, концентрация — 60 мг/мл, в РФ зарегистрирован как Флексотрон^® Кросс) с результатами внутрисуставной терапии Synvisc-One объёмом 6 мл (концентрация — 8 мг/мл). Значимое снижение болевых ощущений по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), индексу WOMAC наблюдалось в обеих группах. Но в группе CHAP анальгетический эффект наступал быстрее (уже спустя один месяц после инъекции) и был более выражен к концу 6 месяца наблюдения [31]. В другом исследовании были продемонстрированы преимущества ГК на основе CHAP по шкалам боль, скованность и физическая активность по сравнению с другим поперечно сшитым препаратом ГК – Дьюролан, при этом эффект сохранялся в течение 39 недель после проведения инъекционной терапии [32].
Именно за счет своих свойств Флексотрон^® Кросс позиционируется как первый бионический кросс-линк, который моделирует эффекты в зависимости от степени поражения суставов. У пациентов с более выраженным ОА коленных суставов происходит достаточно быстрое достижение ожидаемого результата — снижение болевых ощущений за счет длительного нахождения в суставе препарата с высоковязкостными свойствами, т.е. реализуется механический эффект лекарственного средства. Анальгетический эффект у пациентов с менее тяжелыми формами ОА наблюдается в несколько отсроченном периоде по мере постепенного разрушения межмолекулярных связей геля и активизации собственной вискоиндукции, а также противовоспалительных реакций. Несмотря на отсроченный период наступления биологического эффекта, он является стабильным и сохраняется в течение длительного времени.
Помимо использования ГК при ОА в последнее время большое внимание уделяется эффективности внутрисуставной терапии у профессиональных спортсменов. Избыточные спортивные нагрузки сопровождаются постоянным повреждением хряща, что приводит к его преждевременной дегенерации, воспалению суставов и, в конечном итоге, способствует раннему развитию ОА [33,34]. У спортсменов уже в молодом возрасте могут наблюдаться симптомы, начиная от боли в коленном суставе, до потери функции, что приводит к снижению работоспособности и к раннему уходу из спорта. Активное спортивное население, страдающее от поражений хряща коленного сустава, представляет собой проблему для врачей, т.к. молодые люди имеют высокие ожидания и функциональные спортивные требования, в то время как каких-либо клинических рекомендаций по ведению данной группы пациентов не существует. Имеющиеся клинические данные, касающиеся использования ГК у спортсменов, очень ограничены, опубликовано лишь несколько исследований, которые тем не менее свидетельствуют о потенциальной роли инъекций ГК [35]. Большая часть полученных данных относится к исследованию эффектов линейных ГК. Однако, учитывая длительное пребывание поперечносшитых молекул в суставах и их способность оказывать двойной эффект — как механический, так и биологический, — существует потенциальная возможность достижения еще более выраженного терапевтического результата.

К вопросу о повторном использовании внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты

После выполнения первичной внутрисуставной инъекции ГК перед врачом встают практические вопросы о сроках повторных инъекций, об ожидаемых эффектах от повторных курсов терапии, критериях эффективности и дальнейшей тактике при неэффективности первичного курса локальной инъекционной терапии.
Впервые вопрос повторного использования препаратов ГК был обсужден группой EUROVISCO в 2018 г. Ключевая проблема касалась сроков применения ГК после первичной инъекции. Экспертам было достигнуто соглашение в отношении необходимости повторения локальной инъекционной терапии в случае возобновления боли, в то время как систематическое использование препаратов ГК у бессимптомных или малосимптомных пациентов рекомендовано не было. Таким образом, в целом был достигнут консенсус в отношении адаптации частоты лечения к индивидуальной ситуации пациента. [15].
Отечественные клинические рекомендации во многом совпадают с мнением экспертов EUROVISCO, указывая на то, что внутрисуставное применение ГК может приводить к клиническому эффекту различной степени выраженности и различной длительности, но его средняя продолжительность составляет 4-6 и более месяцев. Подчеркнуто, что выраженность и продолжительность эффекта сильно варьирует в зависимости от характеристик конкретного изделия медицинского назначения и клинических особенностей пациента [11].
Подавляющее большинство экспертов выделили 4 клинические ситуации, которые потенциально могут повлиять на решение врача о повторном лечение через 12 месяцев после первой инъекции, даже при отсутствии клинических симптомов: ранняя стадия ОА, молодой возраст, наличие факторов риска прогрессирования ОА и занятия профессиональным спортом. Кроме того, тяжелые сопутствующие заболевания при наличии противопоказаний к НПВП и хирургическому вмешательству, также рассматривались в качестве аргументов в пользу более раннего повторного лечения ГК [15].
Объективизация оценки эффективности терапии ГК также является важной задачей для практикующего врача. В соответствии с Российскими рекомендациями положительным результатом лечения следует считать снижение болевых ощущений и улучшение функции сустава. В свою очередь, эксперты EUROVISCO подчеркивают, что при оценке эффективности лечения в основу должна быть положена простая концепция «удовлетворенности пациента». Еще одним достаточно простым параметром, свидетельствующим о результативности терапии является уменьшение боли в динамике. Например, снижение менее чем на 20% от исходного следует считать неэффективностью терапии [11,15].
Немаловажным является решение вопроса о дальнейшей тактике в случае неэффективности первичного курса ГК. Признано, что основными причинами неудовлетворительного результата внутрисуставной терапии ГК являются: неверная интерпретация источника боли, технически неправильное (внесуставное) выполнение инъекции, IV рентгенологическая степень ОА, тяжелое поражение бедренно-надколенникового сочленения, боль, связанная с разрывом мениска. Также значительно снижает шансы на успех внутрисуставной терапии наличие у пациента ожирения. Таким образом, авторы консенсуса обращают внимание на необходимость строгого клинического и рентгенологического анализа при отборе пациентов на терапию препаратами ГК, а также на необходимость использования визуализационного контроля в сложных случаях [15].
Крайне интересным представляется заключение экспертов EUROVISCO (2018 г.) о возможности режима однократной инъекции ГК: все члены группы поддержали утверждение о том, что только поперечно-сшитые ГК, к которым относится препарат Флексотрон^® Кросс, позволяют использовать подобную схему [15]. Отметим, что несколько позже после формирования данного консенсуса появится препарат Флексотрон Ультра, который также используется в виде однократной инъекции. Несмотря на то, что последний относится к линейным ГК, обоснованием для его однократного использования является его уникальный состав: в препарате одновременно содержатся две ГК с разной молекулярной массой. Фракция с молекулярной массой 3200 кДа обеспечивает высокие амортизационные свойства, тогда как второй компонент с массой 1200 кДа активизирует хондроциты и синовиоциты, и дополнительно обладает противовоспалительным действием. 

Возможность отсрочки хирургического лечения остеоартрита при использовании препаратов гиалуроновой кислоты

Если непосредственным эффектом введения ГК при ОА является снижение болевого синдрома, то к положительному эффекту в долгосрочной перспективе следует отнести отсрочку хирургического лечения, в частности тотального эндопротезирования коленного сустава (ТЭКС).
Самым веским доказательством того, что ГК может задержать ТЭКС, является четкая зависимость между количеством курсов ГК и временем до оперативного лечения. У пациентов, не получавших ГК, среднее время до ТЭКС составило около 0,7 лет. При наличии только одного курса ГК среднее время до ТЭКС составило уже 1,4 года, и, наконец у пациентов, получивших ≥5 курсов, отсрочка ТЭКС произошла в среднем на 3,6 года. Подчеркнем, что примерно 22,2% пациентов, получивших ≥5 курсов ГК, смогли отсрочить ТЭКС на 4,5 года и более [36]. Другими словами, медиана времени до операции ТЭКС составила 326 дней для когорт без ГК и 908 дней для пациентов, получавших курсы ГК. Разница в сроках ТЭКС для двух групп составила в среднем 582 дня или 1,6 года [37].
Сразу же встает вопрос, а в чем заключается польза для пациента при отсрочке ТЭКС? Первый аргумент представлен в обзоре R. Altman с соавт.  и связан с постоперационными нежелательными явлениями, которые затрагивают около 6% пациентов, перенесших ТЭКС. Во время госпитализации удваивается риск обострения хронической сердечной недостаточности и ХОБЛ. В ближайшем постоперационном риск развития инфаркта миокарда возрастает в 8,8 раз. Общий показатель хирургических инфекций после ТЭКС составляет около 1%. И наконец, до 1,7% пациентов, перенесших ТЭКС, нуждаются в повторной операции из-за отторжения имплантата. Установлено, что показатели повторной госпитализации после ТЭКС составляют 4% в течение 30 дней после операции и 8% в течение 90 дней [36]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что некоторые пациенты в силу осложнений в постоперационном периоде могут не получить ожидаемой пользы от ТЭКС. Очень наглядным является статистический расчет: ТЭКС действительно способна приводить к выраженному облегчению боли и функциональному улучшению через 12 месяцев, но за счет примерно четырехкратного повышения частоты серьезных нежелательных явлений по сравнению с группой, получавшей консервативное лечение [38].
Вторым значимым аргументом в пользу возможности отсрочки протезирования коленного сустава является возможность модификации образа жизни в предоставленный промежуток времени. Известно, что у пациентов с ожирением наблюдается более высокая распространенность тяжелого остеоартрита (45,16% против 26,88% у лиц без ожирения), более длительное пребывание в больнице при проведении ТЭКС и более высокая частота послеоперационных осложнений, включая инфекции (11,83% против 4,30%, соответственно). Таким образом, ожирение является независимым предиктором неблагоприятных послеоперационных результатов (OR: 2,40, 95% ДИ: 1,30–4,50). [39]. Отметим, что рекомендации различных медицинских сообществ предлагают оптимальный темп снижения веса 0,5-1 кг в неделю [40]. Несложно оценить, что период отсрочки предоставляет пациентам окно для уменьшения индекса массы тела и существенного снижения риска постоперационных осложнений.
Кроме того, как показано в систематическом обзоре S. Panunzi с соавт. потеря каждого 1% массы тела сопровождается уменьшением выраженности болевых ощущений, функциональных нарушений и утренней скованности (по данным индекса WOMAC) приблизительно на 2%. Чтобы достичь уменьшения всех компонентов шкал оценки WOMAC на 50%, необходимо снизить массу тела на 25% от исходного уровня [41]. Не исключено, что в таком случае часть пациентов откажется от оперативного лечения в связи с уменьшением выраженности симптомов.
Более того, некоторые исследования указывают на сложную взаимосвязь между ТЭКС и долгосрочной смертностью у пациентов моложе 55 лет, в когорте которых наблюдается повышенная смертность через 12 лет после оперативного лечения [42].  Этот парадоксальный результат может быть связан с долгосрочным бременем ревизионной хирургии, которое ложится именно на эту более молодую когорту пациентов. После преодоления 12-летнего рубежа учащается частота отказов имплантатов и возрастает потребность в ревизионных операциях. Повышенная смертность может быть не прямым следствием первичного ТЭКС, а отсроченным последствием повышенного, частоты осложнений и снижения мобильности, связанных с неизбежными ревизионными операциями, с которыми сталкивается эта молодая когорта [43]. Исследование, охватившее 9443 финских пациентов после ТЭКС с максимальным периодом наблюдения 33 года, выявило схожую картину. В течение первых 10 лет после операции общий риск смертности был значительно ниже, чем в популяции и составил 0,73. Однако через10-20 лет после операции риск возрастал до 1,23, указывая на 23% превышение смертности над уровнем общей популяции. После 20 лет этот риск становился еще более выраженным и достигал 1,95 [44].
Все вышеперечисленное указывает на наличие весомых аргументов в пользу отсрочки первичного ТЭКС, особенно у молодых пациентов. 

Нагрузка на контралатеральный сустав в постоперационном периоде и протективное влияние гиалуроновой кислоты на неоперированный сустав

Известно, что у пациентов, которым проведено эндопротезирование коленного сустава, наблюдаются периоперационные изменения, затрагивающие большинство показателей здоровья как индексного, так и контралатерального сустава. Изменения в оперированном суставе в большинстве случаев носят благоприятный характер, при этом состояние противоположного коленного сустава со временем демонстрирует ухудшение показателей. Уже через 1, 3 и 6 месяцев после операции наблюдается обострение боли в контралатеральном суставе у 14,6%, 24,1% и 27,6% пациентов, соответственно [45]. Примерно через 2 года после операции происходит значимое усиление боли в контралатеральном суставе, а через 3 года наблюдается выраженное ограничение подвижности [46]. Показательны результаты исследования J.Zeni и соавт., включавшего 178 пациентов, которым проведено ТЭКС и у которых на исходном уровне не было показаний для хирургического вмешательства на противоположном суставе. В последующем 41 (23%) пациент перенес контралатеральное ТЭКС. Среднее время до контралатерального ТЭКС составило всего 3,2 года [47].
Столь быстрое прогрессирование ОА в контралатеральной конечности после одностороннего ТЭКС может быть связано с измененными паттернами движения и последующей перегрузкой сустава. Действительно, пациенты, которые ходили с более жестким паттерном походки, сопровождавшимся меньшей амплитудой сгибания колена, с большей вероятностью подвергались будущему контралатеральному ТЭКС [48]. Для решения обозначенной проблемы предложено применение так называемой «реконструктивной локальной инъекционной терапии», предусматривающей использование препаратов для внутрисуставного и периартикулярного введения в область контралатерального коленного сустава и имеющая направленность на восстановление функции опорно-двигательного аппарата. Данная инъекционная терапия предусматривает несколько задач. Снижение интенсивности боли в контралатеральном суставе в сочетании с физической амортизацией, позволяющей смягчить ударные нагрузки могут быть реализованы за счет внутрисуставного введения препаратов гиалуроновой кислоты. В данном случае выбором будет являться кросс-линк Флексотрон^® Кросс в виде однократной инъекции, что обеспечивает снижение болевых ощущений как за счет длительного нахождения в суставе высоковязкостного средства, так и за счет постепенного разрушения межмолекулярных связей геля и активизации собственной вискоиндукции.
Внутрисуставная терапия может быть дополнена периартикулярным введением тропоколлагена I типа (препарат Плексатрон^®). За счет восстановления сухожильно-связочных структур обеспечивается возможность выполнения физических упражнений и тем самым усиливается мышечный корсет вокруг сустава. Дополнительное снижение болевых ощущений в периартикулярных структурах способствует нормализации паттерна походки.
Таким образом, является признанным использование ГК с целью отсрочки проведения ТЭКС, а также для предупреждения повреждений в контралатеральном коленном суставе после замены индексного сустава. Благодаря длительному нахождению в суставе, способности обеспечивать амортизацию и вязкоиндуктивные свойства, оптимальным выбором препарата для этой группы пациентов является третье поколение кросс-сшитых препаратов — Флексотрон^® Кросс.

Литература [References]

1. Long H, Liu Q, Yin H, Wang K, Diao N, Zhang Y, Lin J, Guo A. Prevalence Trends of Site-Specific Osteoarthritis From 1990 to 2019: Findings From the Global Burden of Disease Study 2019. Arthritis Rheumatol. 2022;74(7):1172-1183. doi: 10.1002/art.42089.

2. Hunter D.J., Bierma-Zeinstra S. Osteoarthritis. Lancet 2019;393(10182):1745-59.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30417-9

3. O'Neill TW, McCabe PS, McBeth J. Update on the epidemiology, risk factors and disease outcomes of osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2018;32(2):312-326. doi: 10.1016/j.berh.2018.10.007.

4.Peck J, Slovek A, Miro P, Vij N, Traube B, Lee C, Berger AA, Kassem H, Kaye AD, Sherman WF, Abd-Elsayed A. A Comprehensive Review of Viscosupplementation in Osteoarthritis of the Knee. Orthop Rev (Pavia). 2021;13(2):25549. doi: 10.52965/001c.25549.

5. Migliore A, Gigliucci G, Alekseeva L, Bannuru RR, Blicharski T, Diracoglu D, Georgiadis A, Hamoud H, Martusevich N, Matucci Cerinic M, Perduk J, Szerb I, Trč T, Chevalier X. Systematic Literature Review and Expert Opinion for the Use of Viscosupplementation with Hyaluronic Acid in Different Localizations of Osteoarthritis. Orthop Res Rev. 2021;13:255-273. doi: 10.2147/ORR.S336185.

6. Pavone V, Vescio A, Turchetta M, Giardina SMC, Culmone A, Testa G. Injection-Based Management of Osteoarthritis of the Knee: A Systematic Review of Guidelines. Front Pharmacol. 2021;12:661805. doi: 10.3389/fphar.2021.661805.

7.Bannuru RR, Schmid CH, Kent DM, Vaysbrot EE, Wong JB, McAlindon TE. Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;162(1):46-54. doi: 10.7326/M14-1231.

8. Allied Market Research. Viscosupplementation market research, 2031. Accessed August 28, 2024.https://www.alliedmarketresearch.com/viscosupplementation-market

9.Pereira TV, Jüni P, Saadat P, Xing D, Yao L, Bobos P, Agarwal A, Hincapié CA, da Costa BR. Viscosupplementation for knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2022;378:e069722. doi: 10.1136/bmj-2022-069722.

10. Katz JN, Arant KR, Loeser RF. Diagnosis and Treatment of Hip and Knee Osteoarthritis: A Review. JAMA. 2021;325(6):568-578. doi: 10.1001/jama.2020.22171.

11.Ассоциация травматологов-ортопедов России, Ассоциация ревматологов России. Гонартроз. Клинические рекомендации // https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/667_1.

12.Gibbs AJ, Gray B, Wallis JA, Taylor NF, Kemp JL, Hunter DJ, Barton CJ. Recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: A systematic review of clinical practice guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2023;31(10):1280-1292. doi: 10.1016/j.joca.2023.05.015. Epub 2023 Jun 30. PMID: 37394226.

13.Van Spil WE, Kubassova O, Boesen M, Bay-Jensen AC, Mobasheri A. Osteoarthritis phenotypes and novel therapeutic targets. Biochem Pharmacol. 2019;165:41-48. doi: 10.1016/j.bcp.2019.02.037.

14 Sellam J, Courties A, Eymard F, Ferrero S, Latourte A, Ornetti P, Bannwarth B, Baumann L, Berenbaum F, Chevalier X, Ea HK, Fabre MC, Forestier R, Grange L, Lellouche H, Maillet J, Mainard D, Perrot S, Rannou F, Rat AC, Roux CH, Senbel E, Richette P; French Society of Rheumatology. Recommendations of the French Society of Rheumatology on pharmacological treatment of knee osteoarthritis. Joint Bone Spine. 2020;87(6):548-555. doi: 10.1016/j.jbspin.2020.09.004.

15.Raman R, Henrotin Y, Chevalier X, Migliore A, Jerosch J, Montfort J, Bard H, Baron D, Richette P, Conrozier T. Decision Algorithms for the Retreatment with Viscosupplementation in Patients Suffering from Knee Osteoarthritis: Recommendations from the EUROpean VIScosupplementation COnsensus Group (EUROVISCO). Cartilage. 2018;9(3):263-275. doi: 10.1177/1947603517693043.

16.Conrozier T, Raman R, Chevalier X, Henrotin Y, Monfort J, Diraçoglù D, Bard H, Baron D, Jerosch J, Richette P, Migliore A. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis. The contribution of EUROVISCO group. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2021;13:1759720X211018605. doi: 10.1177/1759720X211018605.

17.Conrozier T, Raman R, Diraçoglu D, Montfort J, Bard H, Baron D, Goncalves B, Richette P, Migliore A, Chevalier X, Brittberg M, Henrotin Y. EUROVISCO Consensus Guidelines for the Use of Hyaluronic Acid Viscosupplementation in Knee Osteoarthritis Based on Patient Characteristics. Cartilage. 2024:19476035241271970. doi: 10.1177/19476035241271970. Epub ahead of print.

18. Monfort J, Henrotin Y, Chevalier X, Migliore A, Baron D, Jerosch J, Richette P, Bard H, Brittberg M, Diraçoglù D, Raman R, Conrozier T. EUROVISCO Good Medical Practice Recommendations for the Use of Viscosupplementation with Hyaluronic Acid in the Management of Knee Osteoarthritis. Cartilage. 2025:19476035241286578. doi: 10.1177/19476035241286578. Epub ahead of print.

19.Препараты гиалуроновой кислоты в травматологии и ортопедии. Ортобиологические аспекты. Проект консенсуса // Травматология и ортопедия России. - 2024. - Т. 30. - №2. - C. 215-230.

20.Fallacara A, Baldini E, Manfredini S, Vertuani S. Hyaluronic Acid in the Third Millennium. Polymers (Basel). 2018;10(7):701. doi: 10.3390/polym10070701.

21.Wu Y, Zhao S, Wang J, Chen Y, Li H, Li JP, Kan Y, Zhang T. Methods for determining the structure and physicochemical properties of hyaluronic acid and its derivatives: A review. Int J Biol Macromol. 2024;282(Pt 6):137603. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.137603.

22.Vigetti D, Karousou E, Viola M, Deleonibus S, De Luca G, Passi A. Hyaluronan: biosynthesis and signaling. Biochim Biophys Acta. 2014;1840(8):2452-9. doi: 10.1016/j.bbagen.2014.02.001.

23.Felson DT, Anderson JJ. Hyaluronate sodium injections for osteoarthritis: hope, hype, and hard truths. Arch Intern Med. 2002;162(3):245-7. doi: 10.1001/archinte.162.3.245.

24.Sindelar M, Jilkova J, Kubala L, Velebny V, Turkova K. Hyaluronidases and hyaluronate lyases: From humans to bacteriophages. Colloids Surf B Biointerfaces. 2021;208:112095. doi: 10.1016/j.colsurfb.2021.112095.

25. Berdiaki A, Neagu M, Spyridaki I, Kuskov A, Perez S, Nikitovic D. Hyaluronan and Reactive Oxygen Species Signaling-Novel Cues from the Matrix? Antioxidants (Basel). 2023;12(4):824. doi: 10.3390/antiox12040824.

26.Volpi N., Schiller J., Stern R., Soltés L. Role, metabolism, chemical modifications and applications of hyaluronan. Curr. Med. Chem. 2009;16:1718–1745. doi: 10.2174/092986709788186138.

27.Maheu E., Rannou F., Reginster J.Y. Efficacy and Safety of Hyaluronic Acid in the Management of Osteoarthritis: Evidence from Real-Life Setting Trials and Surveys. Semin. Arthritis Rheum. 2016;45:S28–S33. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.008.

28.Henrotin Y, Raman R, Richette P, Bard H, Jerosch J, Conrozier T, Chevalier X, Migliore A. Consensus statement on viscosupplementation with hyaluronic acid for the management of osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2015;45(2):140-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.04.011.

29.De Boulle K, Glogau R, Kono T, Nathan M, Tezel A, Roca-Martinez JX, Paliwal S, Stroumpoulis D. A review of the metabolism of 1,4-butanediol diglycidyl ether-crosslinked hyaluronic acid dermal fillers. Dermatol Surg. 2013;39(12):1758-66. doi: 10.1111/dsu.12301.

30.Zhang T., Zhao S., Chen Y., Wang J., Zhang W., Liu J., Kan Y., Li J.P., Guo X., Li H. In-depth characterization of 1, 4-butanediol diglycidyl ether substituted hyaluronic acid hydrogels. Carbohydr. Polym. 2023;307:120611. doi: 10.1016/j.carbpol.2023.120611.

31.Sun SF, Hsu CW, Lin HS, Liou IH, Chen YH, Hung CL. Comparison of Single Intra-Articular Injection of Novel Hyaluronan (HYA-JOINT Plus) with Synvisc-One for Knee Osteoarthritis: A Randomized, Controlled, Double-Blind Trial of Efficacy and Safety. J Bone Joint Surg Am. 2017;99(6):462-471. doi: 10.2106/JBJS.16.00469.

32.Ko PY, Li CY, Li CL, Kuo LC, Su WR, Jou IM, Wu PT. Single Injection of Cross-Linked Hyaluronate in Knee Osteoarthritis: A 52-Week Double-Blind Randomized Controlled Trial. Pharmaceutics. 2022;14(9):1783. doi: 10.3390/pharmaceutics14091783.

33.De Marziani L, Boffa A, Orazi S, Andriolo L, Di Martino A, Zaffagnini S, Filardo G. Joint response to exercise is affected by knee osteoarthritis: an infrared thermography analysis. J Clin Med. 2023;12(10):3399. doi: 10.3390/jcm12103399.

34.Vannini F, Spalding T, Andriolo L, Berruto M, Denti M, Espregueira-Mendes J, Menetrey J, Peretti GM, Seil R, Filardo G. Sport and early osteoarthritis: the role of sport in aetiology, progression and treatment of knee osteoarthritis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2016;24(6):1786–1796. doi: 10.1007/s00167-016-4090-5.

35.De Marziani L, Sangiorgio A, Bensa A, Boffa A, Andriolo L, Filardo G. Intra-articular injections in sport-active patients with degenerative cartilage lesions or osteoarthritis of the knee: a systematic review. J Exp Orthop. 2023;10(1):112. doi: 10.1186/s40634-023-00674-0.

36.Altman R, Lim S, Steen RG, Dasa V. Hyaluronic Acid Injections Are Associated with Delay of Total Knee Replacement Surgery in Patients with Knee Osteoarthritis: Evidence from a Large U.S. Health Claims Database. PLoS One. 2015;10(12):e0145776. doi: 10.1371/journal.pone.0145776/

37.Altman R, Fredericson M, Bhattacharyya SK, Bisson B, Abbott T, Yadalam S, Kim M. Association between Hyaluronic Acid Injections and Time-to-Total Knee Replacement Surgery. J Knee Surg. 2016;29(7):564-570. doi: 10.1055/s-0035-1568992.

38.Skou ST, Roos EM, Laursen MB, Rathleff MS, Arendt-Nielsen L, Simonsen O, Rasmussen S. A Randomized, Controlled Trial of Total Knee Replacement. N Engl J Med. 2015;373(17):1597-606. doi: 10.1056/NEJMoa1505467.

39.Rahman A, Abid Hasan HM, Ali R, Ullah H, Ahmad S, Saqib M. Impact of Obesity on Joint Replacement Surgery Outcomes: A Comparative Study. Cureus. 2025;17(3):e80623. doi: 10.7759/cureus.80623.

40.American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Obesity Expert Panel, 2013. Expert Panel Report: Guidelines (2013) for the management of overweight and obesity in adults. Obesity (Silver Spring). 2014;22 Suppl 2:S41-410.

41.Panunzi S, Maltese S, De Gaetano A, Capristo E, Bornstein SR, Mingrone G. Comparative efficacy of different weight loss treatments on knee osteoarthritis: A network meta-analysis. Obes Rev. 2021;22(8):e13230. doi: 10.1111/obr.13230.

42.Kim S, Won SJ, Lee NK, Chang CB. Life Expectancy of Patients Undergoing Total Knee Arthroplasty: Comparison With General Population. J Korean Med Sci. 2024;39(11):e106. doi: 10.3346/jkms.2024.39.e106.

43.Michet CJ 3rd, Schleck CD, Larson DR, Maradit Kremers H, Berry DJ, Lewallen DG. Cause-Specific Mortality Trends Following Total Hip and Knee Arthroplasty. J Arthroplasty. 2017;32(4):1292-1297. doi: 10.1016/j.arth.2016.10.009.

44.Visuri T, Mäkelä K, Pulkkinen P, Artama M, Pukkala E. Long-term mortality and causes of death among patients with a total knee prosthesis in primary osteoarthritis. Knee. 2016;23(1):162-6. doi: 10.1016/j.knee.2015.09.002.

45.Kamitani T, Wada O, Mizuno K, Kurita N. Contralateral knee pain exacerbation after total knee arthroplasty and its impact on functional activity. Arch Orthop Trauma Surg. 2024;144(4):1713-1720. doi: 10.1007/s00402-023-05163-8.

46.Riddle DL, Perera RA, Stratford PW, Jiranek WA, Dumenci L. Progressing toward, and recovering from, knee replacement surgery: a five-year cohort study. Arthritis Rheum. 2013;65(12):3304-13. doi: 10.1002/art.38139.

47.Zeni J, Snyder-Mackler L. Baseline differences between individuals who did and did not have contralateral symptomatic OA progression after TKA. Osteoarthr Cartil. 2016;24(2016):S103. doi: 10.1016/j.joca.2016.01.209.

48.Zeni JA Jr, Flowers P, Bade M, Cheuy V, Stevens-Lapsley J, Snyder-Mackler L. Stiff knee gait may increase risk of second total knee arthroplasty. J Orthop Res. 2019;37(2):397-402. doi: 10.1002/jor.24175.