Резюме: Остеоартроз как актуальная и чрезвычайно распространенная проблема современного здравоохранения требует поиска оптимальных решений – в частности, разработки методов лечения, сохраняющих качество жизни пациента, причиняющих ему минимум дискомфорта и достоверно замедляющих прогрессирование патологического процесса. Системная симптоматическая консервативная терапия нередко обладает слишком большим количеством побочных эффектов, что особенно негативно отражается на состоянии пожилых пациентов с коморбидностью. В этом свете особое значение приобретают локальные методы, и одним из примеров является вискосупплементация препаратов гиалуроновой кислоты. При этом эффективность терапии во многом зависит от типа препарата, его происхождения, технологии производства, физических и химических свойств. Наиболее приемлемыми характеристиками на сегодняшний день обладают перекрестно-сшитые (cross-linked) гели.
Ключевые слова: остеоартроз, вискосупплементация, препараты гиалуроновой кислоты, искусственная смазка, перекрестно-сшитые гели, кросс-линк гели.
Среди заболеваний костно-мышечной системы остеоартроз является наиболее распространенным (13%) [1,2]. Он также традиционно лидирует в структуре первичной инвалидности по данной группе заболеваний [3].В 2016 г. в России число зарегистрированных больных остеоартрозом составляло 16,6 млн человек [4]. Поражая в основном старшую возрастную группу, рассматриваемая патология не только значительно и надолго снижает качество жизни пациентов, но и ложится существенным финансовым бременем на систему здравоохранения [5]. Это обстоятельство становится особенно значимым, если учесть неуклонное повышение средней продолжительности жизни населения развитых стран. Кроме того, по данным последнего десятилетия, растет заболеваемость остеоартрозом и в трудоспособном возрасте. Так, за период 2012-2016 гг. число таких больных среди людей моложе 44 лет выросло примерно вдвое [5].
Хроническое прогрессирующее течение заболевания, выраженный болевой синдром, ограничение подвижности суставов [6] требуют длительного применения целого ряда лекарственных препаратов из разных фармакологических групп [7]. Они, в свою очередь, обладают немалым перечнем побочных действий, что не способствует повышению безопасности лекарственной терапии. Это заставляет искать способы снижения медикаментозной нагрузки, используя методы лечения, позволяющие справляться одновременно с несколькими проявлениями остеоартроза, получая при этом минимальное количество нежелательных эффектов и доставляя пациенту минимум дискомфорта. Кроме того, важно добиться максимальной стойкости получаемого эффекта.
Решение данной задачи возможно только при четком понимании этиологии, патогенеза и клинических проявлений остеоартроза, а также современных тенденций в его лечении.
Известно, что остеоартроз – это заболевание, поражающее практически все ткани, образующие синовиальный сустав. В первую очередь, патологический процесс проявляется в дисбалансе между катаболическими и анаболическими процессами, протекающими в гиалиновом суставном хряще (как в самих хондроцитах, так и в матриксе) [7,8]. Это выражается в целом ряде биохимических, морфологических, а также биомеханических изменений, что приводит к постепенному размягчению, разволокнению, изъязвлению и истончению хряща. Параллельно протекают остеосклеротические изменения субхондральной кости: ее кортикальный слой резко утолщается и уплотняется, нередко с формированием остеофитов, субхондральных кист, микропереломов [7-9].
Среди этиологических факторов, способных прямо или косвенно провоцировать вышеперечисленные изменения, чаще всего отмечают следующие:
- наследственность (например, генетически обусловленные мутации коллагена II типа);
- нарушения внутриутробного развития (врожденные дисплазии суставов);
- пожилой возраст;
- остеопороз;
- эндокринные нарушения, климактерический синдром;
- избыточная масса тела, ожирение;
- нарушения обмена макро- и микроэлементов;
- нейродистрофические процессы в различных отделах позвоночного столба;
- воспалительные изменения в суставах различного генеза;
- повторяющаяся микротравматизация суставного хряща;
- спортивные и др. травмы, операции на суставах в анамнезе [10-13].
Под действием провоцирующих факторов развитие остеоартроза может быть индуцировано как в изначально интактном хряще (например, при чрезмерной механической нагрузке), так и в патологически измененном – даже при нагрузке, не превышающей нормальную.
В патогенезе дегенеративных изменений суставного хряща отмечают такие звенья, как пониженный синтез протеогликанов хондроцитами, а также фрагментация протеогликановых агрегатов [6]. Первичные изменения в субхондральной кости также могут играть значительную роль в дегенерации [8]. Впоследствии присоединяется персистирующий вторичный воспалительный компонент [9]. Медиаторы воспаления, в свою очередь, усугубляют деструкцию хряща, нарушая процессы ремоделирования суставных тканей [14], активируя свертывающую систему, что приводит к формированию микротромбов и нарушению кровоснабжения костной ткани с последующей очаговой гипоксией и ишемией [15].
Основная жалоба пациента с остеоартрозом, заставляющая его обратиться за медицинской помощью, это боль в пораженных суставах. Она является следствием воспалительных процессов, растяжения суставной капсулы, связок, а также возникающих микропереломов в субхондральной кости, спазма периартикулярной мускулатуры и др.[16].
Методы лечения при остеоартрозе разделяют на консервативные и оперативные.
К
оперативным методам (например, эндопротезирование сустава) целесообразно прибегать в качестве крайней меры, в случае низкой эффективности консервативного лечения, высокой степени деструктивных изменений, при значительном снижении функции сустава.
Консервативное лечение может быть симптоматическим и патогенетическим.
Применение внутрисуставных инъекций
глюкокортикостероидов (бетаметазон, триамцинолон, гидрокортизон) оправдано в фазе острой боли. Например, для купирования болевого синдрома при вторичном реактивном синовите, который может развиваться вследствие перегрузки пораженного сустава. Такие инъекции рекомендуется выполнять не чаще 1-2 раз в год, так как более частое введение глюкокортикостероидов способно привести к повреждению суставного хряща [17]. Препараты данной группы способствуют снижению клеточного метаболизма, пролиферации клеток, синтеза металлопротеиназы, но при этом также нарушают продукцию гликозаминогликанов. То есть, при частом использовании гормональных инъекций помимо быстрого анальгезирующего эффекта может происходить и ускорение деструктивных процессов, вплоть до остеонекроза в суставе [18, 19].
В симптоматической терапии применяются также нестероидные противовоспалительные препараты, миорелаксанты, наружные средства (раздражающие, отвлекающие). Общим для них является то, что они не оказывают сдерживающего эффекта на развитие заболевания, которое продолжает прогрессировать, проявляясь все более частыми и выраженными обострениями. Препараты из перечисленных групп не влияют на дегенеративные изменения в тканях сустава.
Кроме того, НПВП имеют свои существенные недостатки [20]. Их обезболивающий эффект не всегда бывает достаточно выраженным: так, например, применение парацетамола позволяет справиться лишь с болью небольшой интенсивности, а риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта возрастает при попытке увеличения дозы препарата. Длительное применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, мелоксикам, нимесулид и др.) чревато осложнениями со стороны печени, почек, сердечно-сосудистой системы, может спровоцировать развитие тромбоза. У пожилых пациентов, а также при наличии сахарного диабета, заболеваний почек применение НПВП может провоцировать повышение артериального давления [21].
По этим и другим причинам рекомендуется воздерживаться от длительного применения системных форм НПВП, назначая их лишь кратковременными курсами и в средних дозах, с учетом возможных побочных реакций и сопутствующей патологии, под постоянным клиническим и лабораторным контролем. Подобная тактика оправдывается также и отрицательным влиянием препаратов данной группы на активность хондробластов, синтез простагландинов, коллагена II типа и гиалуроновой кислоты. Это, в свою очередь, усиливает дегенеративные процессы в хрящевой ткани, ведущие к дальнейшему прогрессированию остеоартроза [6, 9]
Достойной альтернативой перечисленным препаратам выступают
хондропротекторы. Среди хондропротекторов наиболее изучено влияние на течение остеоартроза
хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты [22-25].
Свойства, позволяющие эффективно применять
препараты хондроитина сульфата при лечении остеоартроза:
- противовоспалительное действие;
- подавление экспрессии ядерного фактора транскрипции NF-kB, провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ, оксида азота и простагландинов;
- стимуляция процессов регенерации в суставном хряще посредством активации выработки гиалуроновой кислоты синовиоцитами;
- подавление апоптоза хондроцитов;
- положительное влияние на пролиферацию хондроцитов и их метаболизм;
- стимуляция биосинтеза коллагена и протеогликанов в ткани хряща.
Суммарно механизм действия препаратов хондроитина сульфата состоит в подавлении катаболических и стимуляции анаболических процессов, протекающих в хрящевой ткани, что в конечном итоге оказывает хондромодифицирующий (хондропротективный) эффект. Существуют пероральные, инъекционные (в т. ч. для внутрисуставного введения) формы данного лекарственного вещества, а также препараты для наружного применения.
В стимуляции анаболических процессов в суставном хряще большую роль играет
гиалуроновая кислота. Наиболее эффективно применение ее препаратов посредством
вискосупплементации. Суть метода заключается в наполнении полости сустава препаратом (в данном случае гиалуронаном в виде геля), создающим эффект «искусственной смазки» с оптимальными вязкоэластическими свойствами [26, 27], нормализующим внутрисуставную среду и способствующим восстановлению поврежденного суставного хряща. Многие исследования подтверждают эффективность применения вискосупплементарной терапии с целью компенсации дефицита синовиальной жидкости, а также для временного восстановления ее хондропротекторных свойств. Отчасти его можно расценивать как заместительный (протезирование синовиальной жидкости), а также как частный случай локальной терапии. Метод используется не только при лечении остеоартроза крупных суставов (гонартроз, коксартроз), но и при восстановлении после травм и артропластических операций. Манипуляция выполняется под рентгенологическим или ультразвуковым контролем и, при наличии соответствующей подготовки у специалиста (ортопеда, ревматолога), является вполне безопасной. Она не занимает много времени и не требует последующей госпитализации.
Гиалуронану свойственны противовоспалительный, антиноцицептивный и анаболический эффекты [28-31]. Кроме того, он оказывает стимулирующее воздействие на синтез эндогенного гиалуронана путем связывания с рецептором CD444. Есть все основания предполагать, что комплексное применение хондропротекторов и вискосупплементации гиалуронаном, засчет подавления воспаления, замедления деструкции, позволяет не только достичь симптоматического эффекта (уменьшение боли и тугоподвижности сустава), но и воздействовать на патогенез заболевания.
Это помогает добиться и долгосрочного воздействия на механизмы развития заболевания, замедляя прогрессирование остеоартроза и обеспечивая более высокую эффективность терапии другими средствами. То есть, появляется возможность получения приемлемого результата при использовании меньших доз, снижении кратности и длительности приема традиционных симптоматических препаратов, если появляется в них необходимость.
Эффективность применения препаратов гиалуроновой кислоты при остеоартрозе доказана, в том числе, и в сравнении с плацебо [32]. Так, в одном из исследований, при одинаковой исходной интенсивности боли (по WOMAC) в обеих группах, через 3 недели после лечения гиалуроновой кислотой снижение интенсивности боли и восстановление функции сустава были намного более выраженными (на 40-50%), нежели в группе плацебо. Также пациенты, лечившиеся препаратами гиалуроновой кислоты, отмечали более заметное улучшение качества жизни в целом [33]. Структурно-модифицирующие и патогенетические эффекты гиалуроновой кислоты, ее репаративные возможности и способность к сдерживанию прогрессирования остеоартроза были подтверждены с помощью гистологических исследований и магнитно-резонансной томографии.
Исследование, проведенное Е.А. Пятых [34], достоверно подтвердило эффективность комбинированного применения внутрисуставных инъекций препарата гиалуроновой кислоты, перорального хондроитина сульфата и НПВП (по потребности) по сравнению с монотерапией нестероидным противовоспалительным препаратом.
По данным И.Ю. Ежова [35] сочетанное использование препаратов хондроитина сульфата (внутримышечные инъекции) и гиалуроновой кислоты (вискосупплементация) эффективно в лечении гонартроза, позволяет уменьшить болевой синдром, улучшить функцию сустава и на неопределенный срок отложить операцию эндопротезирования даже при гонартрозе III стадии. В эксперименте был использован препарат гиалуроновой кислоты 4-го поколения. Действенность выбранной схемы лечения оценивалась в сравнении с контрольной группой (неполная схема или отсутствие лечения) по шкале KSS (состояние и функция сустава), а также по шкале WOMAC (боль, скованность и функция сустава). Опрос пациентов проводился в среднем спустя 547 дней от начала лечения.
В то же время результат лечения во многом зависит от типа применяемого геля гиалуроновой кислоты. Различные составы препаратов гиалуронана отличаются происхождением, концентрацией, схемами дозирования
. В настоящее время возможны следующие варианты:
- жидкий гель низкой вязкости без твердых частиц (smooth gel);
- кристаллическая жидкость, превращающаяся в твердое тело после введения (particle gel);
- бионический гель, сочетающий свойства первых двух типов.
Главными недостатками жидкого геля являются неудовлетворительные характеристики упругости и амортизации, низкая способность купирования боли. Кристаллическая жидкость лишена этих недостатков, но ее отличает плохая переносимость пациентами, а также затрудненный процесс внутрисуставного введения. Бионический гель хорошо зарекомендовал себя по всем четырем характеристикам – переносимость пациентами, легкость введения, модуль упругости и амортизации, купирование боли.
Эффективность внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты зависит от методов их получения.
Так, например, исследования, сравнивающие препараты линейной гиалуроновой кислоты, полученные из продуктов переработки птицы (ткани гребня петуха) и так называемой перекрестно-сшитой (кросс-линк) гиалуроновой кислоты показывают лучшую переносимость и более высокую эффективность последних. Важным моментом является возможность проведения однократной инъекции вместо трех-пяти [36]. Преимущества однократного введения более эффективного препарата заключаются в большей безопасности и комфортности для пациента [37]. Результаты исследования с использованием радиоактивно меченного изотопа йода (131I) показали, что гиалуронаты выводятся из суставов человека за три фазы (время полувыведения 1,5 часа, 1,5 дня и неделя) и соответствует графику экспоненты третьей степени [38]. Препараты линейной гиалуроновой кислоты относительно быстро распадаются и покидают сустав, поэтому для поддержания удовлетворительного эффекта требуется проведение нескольких инъекций. Гиалуронаты кросс-линк продолжают находиться в полости сустава в несколько раз дольше линейных, что позволяет ограничиться однократным введением.
Препараты перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты отличаются наличием большого количества межмолекулярных поперечных связей, придающих прочность комбинации, а также высокой молекулярной массой, что удлиняет период полураспада геля по сравнению с так называемыми линейными молекулами. Перекрестно-сшитые гели гиалуроновой кислоты по способам модификации подразделяют также на физически (natural кросс-линк) и химически сшитые (real кросс-линк). Для получения химически сшитого геля используются специальные реагенты – кросс-линкеры, образующие ковалентные связи. Бионические гели сочетают в себе свойства реальных и натуральных.
Недавно появившийся на российском рынке бионический «smooth» гель Флексотрон
® Кросс производится с использованием передовой технологии СНАР (Cross-linked Hyaluronic Acid Platform). Особенность запатентованной модифицирующей технологии СНАР в том, что она содержит дополнительную опцию – перед тем, как приступить к созданию поперечных межмолекулярных ковалентных связей, молекулы линейной гиалуроновой кислоты как бы "запутывают в клубок" и лишь затем этот клубок скрученных цепей гиалуронана обрабатывают кросс-линкером. В результате требуется гораздо меньше данного реагента, а получаемый гель приобретает новые свойства – более ощутимую легкость введения, лучшую переносимость пациентом. Применение технологии СНАР улучшает амортизирующие свойства препарата, оптимизирует сочетание его упругих и вязких свойств, позволяет применять всего 1 инъекцию на курс лечения.
Действие препарата Флексотрон
® Кросс сравнивалось с конкурентным (СинвискУан) в проспективном рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании [39], в котором участвовали пациенты с гонартрозом в возрасте 40 – 85 лет. В течение 6 месяцев после однократного введения каждого препарата (вискосупплементация 3 мл Флексотрон
® Кросс или 6 мл Синвиск Уан) оценивалась выраженность болевого синдрома (по визуальной аналоговой шкале) в сравнении с исходным уровнем. Кроме того, маркерами эффективности являлись выраженность остеоартроза (WOMAC, шкала Ликерта), временной тест «встань и иди» (TUG), тест устойчивости на одной ноге (SLS), потребность в купировании боли с помощью НПВП, удовлетворенность пациентов лечением. Итоги исследования показали при сопоставимой безопасности обоих препаратов более высокую эффективность бионического геля Флексотрон
® Кросс в отношении купирования боли и скованности сустава. Деградация тканей сустава происходит медленнее, а его подвижность при использовании Флексотрон® Кросс выше.
В сравнении с другими препаратами гиалуроновой кислоты (Ферматрон С, Дьюралан) Флексотрон® Кросс также выигрышно отличается в плане легкости введения и переносимости пациентом.
Выводы Применение в лечении остеоартроза вискосупплементарной терапии препаратами гиалуроновой кислоты имеет существенные перспективы, так как позволяет снизить медикаментозную нагрузку, улучшить качество жизни пациента, замедлить прогрессирование патологического процесса, отсрочить необходимость хирургического вмешательства. Среди препаратов гиалуроновой кислоты, предназначенных для внутрисуставного введения, особое внимание следует обратить на перекрестно-сшитые (кросс-линк) гели. В числе последних на российском рынке хорошо себя зарекомендовал бионический «smooth» гель Флексотрон
® Кросс, производимый по технологии СНАР. Легкость введения, безопасность, хорошая переносимость, длительный эффект после однократной инъекции являются безусловными достоинствами этого препарата.
Литература 1. Галушко Е.А. Медико-социальная значимость ревматических заболеваний: дис. канд. мед. наук. М., 2011. 204 с.
2. Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012–2013 гг. Научно-практическаревматология. 2015; 53(2): 120–124. doi: 10.14412/1995-4484-2015-120-124
3. Петрунько И.Л., Меньшикова Л.В., Сергеева Н.В., Черкасова А.А. Остеоартроз: возрастные особенности первичной инвалидности. Забайкальский медицинский вестник. 2018; 2: 41–47.
4. Балабанова Р.М., Дубинина Т.В., Демина А.Б., Кричевская О.А. Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской Федерации // Научно-практическая ревматология. 2018; 56(1): 15–21.
5. Петрунько И.Л., Меньшикова Л.В., Голубева П.С., Цырежапова Т.М. Остеоартроз: финансовые затраты на одного больного. Сибирский медицинский журнал. 2010; 97(6): 163–165.
6. Клиппел Д.Х., Стоун Д.Х., Крофорд Л.Дж., П.Х. Уайт. Ревматические заболевания. Руководство в 3 т. Т. 2. Заболевания костей и суставов. Пер. с англ. под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой, Ю.А. Олюнина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.
7. Урясьев О.М., Заигрова Н.К. Остеоартрит: патогенез, диагностика, лечение. Земский врач. 2016; 1–2: 27–35.
8. Дубиков А.И. Остеоартроз: старая болезнь, новые подходы. Современная ревматология. 2013; 2: 82–88.
9. Sellam J., Berenbaum F. The role of synovitis in pathophysiology and clinical symptoms of osteoarthritis. Nature reviews. Rheumatology. 2010; 6: 625–35.
10. Левенец В.Н., Риган М.М., Тютюнник И.Н. Особенности диагностики и комплексной терапии спортсменов в стадии предартроза. Спортивная медицина. 2013; 1: 33–46.
11. Cristoforakis J., Pradhan R., Sanchez-Ballester J., Hunt N., Strachan R.K. Is there an association between articular cartilage changes and degenerative meniscal tears? Arthroscopy. 2005; 21: 1366–69.
12. Anderson C.L. High rate of osteoarthritis of the knee in former soccer players. Med Sci Sports Exerc. 1986; 18: 141.
13. Arliani G.G., Astur D.C., Yamada A.F., Miyashita G.K., Mandelbaum B. et al. Early osteoarthritis and redused quality of the life after retirement in former professional soccer players. Clinics. 2014; 69: 589–94.
14. Richard F., Loeser S.R., Goldring C.R., Scanzello Goldring M.B. Osteoarthritis: A disease of the joint as an organ. Arthritis& rheumatism. 2012; 64(6): 1697–1707. doi 10.1002/art.34453
15. Королева С.В. Особенности нарушений системной микроциркуляции при остеоартрозе. Травматология и ортопедия России. 2005; 2: 21–25.
16. Балабанова Р.М. Характер боли при остеоартрозе, подходы к лечению. Современная ревматология. 2014; 2: 103–106.
17. Павлов В.П. Консервативная ревмоортопедия: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз, болезни мягких тканей (часть II). Современная ревматология. 2009; 2: 10–15.
18. Имаметдинова Г.Р., Чичасова Н.В., Насонов Е.Л., Иголкина Е.В. Симптоматическая терапия хронических заболеваний суставов. Современная ревматология. 2010; 4: 66–70.
19. Башкова И.Б., Мадянов И.В. Множественные нетравматические остеонекрозы крупных суставов у молодого человека, спровоцированные непродолжительным лечением глюкокортикоидами. РМЖ. Ревматология. 2016; 2: 125–128.
20. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.P., Manicourt D.H. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycaans and hyalyronan in orteoarthritis human articular cartilage. Br. J. Pharmacol. 2000; 131(7): 1413–21.
21. Алексеева Л.И., Наумов А.В. Ведение остеоартрита с коморбидностью в общей врачебной практике (клинические рекомендации). Доктор.Ру. 2017; 5: 51–69.
22. Алексеева Л.И., Шарапова Е.П. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза. РМЖ. 2009; 17(21): 1448–53.
23. Caraglia M., Beninati S., Alessandro A. et al. Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects chondroitin sulfate in mice. Exp. Mol. Med. 2005; 37: 476–81.
24. Родичкин П.В., Шаламанов Н.С. Клиническая фармакология хондропротекторов. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2012; 10(3): 18–27.
25. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K. et al. A meta-analysis of chondroitin-sulfate in the treatment of osteoarthritis. J. Rheum. 2000; 27: 205–11.
26. Чернякова Ю.М., Сементовская Е.А. Синовиальная жидкость: состав, свойства, лабораторные методы исследования. Медицинские новости. 2005; 2: 9–15.
27. Balazs E. The physical properties of synovial fluid and the special role of hyaluronic acid. In: Disorders of the knee. Helfet AJ, editor. Philadelphia: JB Lippincott; 1982. p 61-74.
28. Castellacci E, Polieri T. Antalgic effect and clinical tolerability of hyaluronic acid in patients with degenerative diseases of knee cartilage: an outpatient treatment survey. Drugs ExpClin Res. 2004;30(2):67-73.
29. Moreland LW. Intra-articular hyaluronan (hyaluronic acid) and hylans for the treatment of osteoarthritis: mechanisms of action. Arthritis Res Ther. 2003; 5(2):54-67. Epub 2003 Jan 14.
30. Vitanzo PC Jr, Sennett BJ. Hyaluronans: is clinical effectiveness dependent on molecular weight? Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2006 Sep; 35(9):421-8.
31. Lisignoli G, Grassi F, Zini N, Toneguzzi S, Piacentini A, Guidolin D, Bevilacqua C, Facchini A. Anti-Fas-induced apoptosis in chondrocytes reduced by hyaluronan: evidence for CD44 and CD54 (intercellular adhesion molecule 1) invovement. Arthritis Rheum. 2001 Aug;44(8):1800-7.
32. Petrella R.J., Petrella M. A prospective, randomized, double-blind, placebo controlled study to evaluate the efficacy of intraarticular hyaluronic acid for osteoarthritis of the knee. J. Rheumatol. 2006; 33: 951–56.
33. Colen S, van den Bekerom MP, Mulier M, Haverkamp D. Hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis with emphasis on the efficacy of different products. Bio Drugs. 2012 Aug 1;26(4):257-68.
34. Пятых Е.А. Сравнительный анализ эффективности препаратов гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата и их комбинированного применения в комплексной терапии первичного гонартроза. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. (14.01.04). Пятых Елена Анатольевна. Рязанский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова. Рязань, 2013. 25 с.
35. И.Ю. Ежов, А.А. Бояршинов, А.Е. Глушков, А.Н. Абраменков. Сочетанное применение хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты для лечения артрозов. Doi: https: // dx.doi.org/10.18565/ Терапия. 2019; 2 [28].
36. Sun SF, Hsu CW, Lin HS et al: Comparison of single intra-articular injection of novelhyaluronan (FLEXOTRON CROSS) with Synvisc-one for knee osteoarthritis: Arandomized, controlled, double-blind trial of efficacy and safety. J Bone Joint Surg Am,2017; 99: 462-71.
37. Tammachote N, Kanitnate S, Yakumpor T, Panichkul P: Intra-articular, single-shot HylanG-F 20 hyaluronic acid injection compared with corticosteroid in knee osteoarthritis: Adouble-blind, randomized controlled trial. J Bone Joint Surg Am, 2016; 98: 885-92.
38. Lindqvist U, Tolmachev V, Kairomo K, Astrom G, Jonsson E, Lundqvist H. Elimination of stabilisedhyaiuronan from the knee joint in healthy men. Clin Pharmacokinet. 2002;41:603-613.
39. Shu-Fen San, MD, Chien-Wei Hsu, MD, Huey-Shyam Lin, PhD, I-HsiuLiou, MD, Yin-Han Chen, MD, and Chia-Ling Hung, MD. Сравнение однократного внутрисуставного введения нового препарата с поперечными связями гиалуронана FLEXOTRONCROSSи препарата Синвиск-Уан при остеоартрозе коленного сустава. Рандомизированное, контролируемое, двойное слепое исследование эффективности и безопасности. Журнал хирургии костей и суставов JBJS.ORGTом 99-А. Номер 6, 2017.
Мубаракшина Ольга Алексеевна
Кандидат медицинских наук
Доцент кафедры клинической фармакологии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко
mubarakshina@mail.ru Сомова Марина Николаевна
Кандидат медицинских наук
Доцент кафедры клинической фармакологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко
somova_marina@inbox.ru Батищева Галина Александровна
Доктор медицинских наук
профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко
bat13@mail.ru Пешехонов Дмитрий Владимирович
Доктор медицинских наук
врач ревматологического отделения ЧУЗ «КБ «РЖД-медицина», г. Воронеж
dmmad@yandex.ru
Пешехонова Людмила Константиновна
Доктор медицинских наук
профессор кафедры производственной медицины ВГМУ им. Н.Н. Бурденко
заведующая ревматологическим отделением ЧУЗ «КБ «РЖД-Медицина» г. Воронеж»
dmmad@yandex.ru